系统性红斑狼疮的临床表现多种多样，临床上经常需要与系统性红斑狼疮相鉴别的疾病有类风湿性关节炎、多发性肌炎和皮肌炎、混合性结缔组织病、血液系统恶性疾病、药物相关性狼疮、感染溶血性贫血、血小板减少性紫癜、淋巴结肿大、肾病综合征、荨麻疹样皮疹等等。

80%的系统红斑狼疮病人活动期有发热，但是使用抗生素治疗无效，免疫学检查有助于和感染相鉴别。

少部分系统性红斑狼疮病人可以出现溶血性贫血。如果出现溶血性贫血的表现，不伴有系统红斑狼疮的其他症状是容易造成误诊，这时候需要通过监测抗核抗体谱来鉴别。

有的系统与红斑狼疮病人可以出现血小板减少性紫癜，出现该症状时，需要通过骨髓穿刺和抗核抗体监测来鉴别诊断。

5%的系统红斑狼疮可以出现淋巴结肿大，也经常伴有发热，这时候需要与霍奇金淋巴瘤和淋巴结合相鉴别。但是系统性红斑狼疮的病理通常为反应性淋巴结炎或者坏死性淋巴结炎，可以以此鉴别。

相当一部分病人以慢性肾炎或者肾病综合征起病，这时候需要通过免疫学检查和肾穿刺活检术来鉴别诊断。

有的系统有红斑狼疮病人，关节疾病，尤其是出现类风湿因子阳性的系统红斑狼疮病人，可能会误诊为类风湿关节炎。所以如果出现关节疾病而抗核抗体阳性类风湿因子阳性时，应该密切的观察病情变化，特别是肾脏情况，警惕系统性红斑狼疮。

有一部分病人是以反复发作的荨麻疹为系统性红斑狼疮的首发表现，这时候也需要通过监测体内的抗核抗体来鉴别。

系统用红斑狼疮可以出现肌肉疼痛、肌酸肌酶增高，临床表现和肌炎和皮肌炎类似。有的病人甚至和皮肌炎重叠称为重叠综合征。但是皮肌炎一般没有肾脏受累和神经系统受累。

有时候服用某些药物后出现关节疼痛、皮疹，发热、浆膜炎、水肿，可以出现抗核抗体、抗组蛋白抗体等临床表现，容易误诊为系统性红斑狼疮，但是药物性狼疮一般停药后，狼疮的症状会很快缓解。