阻塞性肺气肿的发病机制尚未完全清楚，一般认为与蛋白酶、抗蛋白酶失衡、吸烟、感染和大气污染等引起细支气管炎症。

管腔狭窄或阻塞，吸气时，细支气管管腔扩张，空气进入肺泡呼气时，管腔缩小，空气滞留，肺泡内压不断增高，导致肺泡过度膨胀甚至破裂，细支气管周围辐射状牵引力消失，使细支气管收缩，致管腔狭窄，肺血管内膜增厚，肺泡壁血供减少，肺泡弹性减弱等，助长了膨胀的肺泡破裂，在感染的情况下体内蛋白酶活性增高，a-1抗胰蛋白酶缺乏者对蛋白酶的抑制能力减弱，故容易发生肺气肿。